腫瘤ADC治療:
精準(zhǔn)抗癌的“生物導(dǎo)”
健康科普
在腫瘤治療領(lǐng)域，從傳統(tǒng)化療的 “無(wú)差別攻擊” 到靶向治療的 “精準(zhǔn)打擊”，醫(yī)學(xué)技術(shù)始終在追求更高的療效與更低的毒副作用。而抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugate，ADC） 的出現(xiàn)，更是將這種 “精準(zhǔn)性” 推向了新高度，被業(yè)界稱為抗癌的 “生物導(dǎo)彈”。那么，究竟該如何看待腫瘤 ADC 治療？它的核心優(yōu)勢(shì)是什么？當(dāng)前臨床應(yīng)用處于什么階段？又面臨哪些挑戰(zhàn)？本文將從多個(gè)維度展開(kāi)解析。
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ADC 治療的核心原理：為何被稱為 “生物導(dǎo)彈”？
要理解 ADC 治療，首先需要拆解其 “三位一體” 的結(jié)構(gòu) ——單克隆抗體（導(dǎo)彈的 “導(dǎo)航系統(tǒng)”）、細(xì)胞毒性藥物（導(dǎo)彈的 “彈頭”）、連接子（連接導(dǎo)航與彈頭的 “橋梁”），三者協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷：
單克隆抗體會(huì)特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的抗原（如 HER2、CD20、TROP2 等），就像導(dǎo)彈的導(dǎo)航儀一樣，能精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞并與之結(jié)合，避免對(duì)正常細(xì)胞的誤判，這是 ADC “精準(zhǔn)性” 的核心基礎(chǔ)。例如，針對(duì) HER2 陽(yáng)性乳腺癌的 ADC 藥物，其抗體部分可精準(zhǔn)鎖定乳腺癌細(xì)胞表面的 HER2 蛋白，確保藥物向腫瘤組織富集。
ADC 攜帶的 “彈頭” 多為高效的細(xì)胞毒性藥物（如微管抑制劑、DNA 損傷劑等），這類藥物的殺傷活性遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療藥（通常是 10-1000 倍），但由于毒性極強(qiáng)，單獨(dú)使用會(huì)對(duì)正常組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。而 ADC 通過(guò)抗體的靶向遞送，讓 “彈頭” 只在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，既放大了殺傷效果，又降低了對(duì)全身正常細(xì)胞的毒性。
連接子是 ADC 的 “隱形關(guān)鍵”：它需要在血液中保持穩(wěn)定（避免 “彈頭” 提前脫落導(dǎo)致全身毒性），同時(shí)在 ADC 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后快速斷裂，釋放出 “彈頭” 藥物。目前臨床應(yīng)用的 ADC 多采用 “可裂解連接子”，平衡了安全性與有效性——例如某些連接子可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境或特定酶的作用下裂解，進(jìn)一步提升靶向性。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ADC 的作用機(jī)制是：抗體帶 “彈頭” 找到腫瘤→進(jìn)入腫瘤細(xì)胞→釋放 “彈頭” 殺死癌細(xì)胞→正常細(xì)胞幾乎不受影響，這也是它區(qū)別于傳統(tǒng)化療和普通靶向藥的核心優(yōu)勢(shì)。
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ADC 治療的發(fā)展：從 “初代” 到 “新一代”，療效與安全性持續(xù)升級(jí)
ADC 并非全新技術(shù)，其發(fā)展已歷經(jīng)數(shù)十年，大致可分為三個(gè)階段，每一代的進(jìn)步都圍繞 “提升療效、降低毒性” 展開(kāi)：
代表藥物為 2000 年獲批的利妥昔單抗 - 伊達(dá)比星（Zevalin） 和 2001 年獲批的吉妥珠單抗 - 奧唑米星（Mylotarg）。這一代 ADC 的抗體靶向性較弱、連接子穩(wěn)定性差（易提前釋放藥物導(dǎo)致骨髓抑制等毒性）、“彈頭” 藥物活性有限，臨床應(yīng)用范圍較窄（僅用于部分淋巴瘤、急性髓系白血病），且部分藥物因毒性問(wèn)題曾短暫退市（如 Mylotarg），反映出初代技術(shù)的局限性。
隨著抗體工程、連接子化學(xué)和 “彈頭” 藥物的升級(jí)，二代 ADC 實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，代表藥物包括曲妥珠單抗 - 美坦新偶聯(lián)物（T-DM1，2013 年獲批） 和恩美曲妥珠單抗（DS-8201a，2019 年獲批）。這一代 ADC 的核心進(jìn)步的是：
■ 抗體靶向性更強(qiáng)（如針對(duì) HER2 的曲妥珠單抗親和力更高）；
■ 連接子更穩(wěn)定（血液中藥物脫落率降低，毒性顯著下降）；
■ 引入 “載荷優(yōu)化”（每個(gè)抗體可攜帶更多 “彈頭” 藥物，提升殺傷效率）。
以 T-DM1 為例，它成為 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的二線治療標(biāo)準(zhǔn)，相比傳統(tǒng)化療，將中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從 6.4 個(gè)月延長(zhǎng)至 9.6 個(gè)月，且腹瀉、嘔吐等副作用發(fā)生率降低 50% 以上；而 DS-8201a 更是憑借 “旁觀者效應(yīng)”（釋放的 “彈頭” 可殺傷鄰近未被抗體結(jié)合的腫瘤細(xì)胞），對(duì) HER2 低表達(dá)乳腺癌也有效，進(jìn)一步擴(kuò)大了適用人群。
當(dāng)前 ADC 已進(jìn)入 “多靶點(diǎn)、多癌種” 的爆發(fā)期，除了 HER2，新靶點(diǎn)如TROP2（針對(duì)乳腺癌、肺癌）、Claudin 18.2（針對(duì)胃癌、胰腺癌）、CD19（針對(duì)淋巴瘤、白血病）、Nectin-4（針對(duì)尿路上皮癌） 等不斷涌現(xiàn)，適應(yīng)癥從乳腺癌、淋巴瘤擴(kuò)展到肺癌、胃癌、胰腺癌、尿路上皮癌等十多種實(shí)體瘤和血液腫瘤。例如，2022 年獲批的戈沙妥珠單抗（SG，針對(duì) TROP2） 為三陰性乳腺癌（傳統(tǒng)治療手段有限）提供了新選擇，將中位總生存期（OS）從 5.6 個(gè)月延長(zhǎng)至 11.8 個(gè)月；針對(duì) Claudin 18.2 的 ADC 藥物（如 ZW49）在晚期胃癌臨床試驗(yàn)中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到 50% 以上，為耐藥患者帶來(lái)希望。
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ADC 治療的核心優(yōu)勢(shì)：相比傳統(tǒng)治療，它解決了哪些痛點(diǎn)？
在腫瘤治療中，傳統(tǒng)化療的最大問(wèn)題是 “敵我不分”—— 殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷毛囊細(xì)胞（導(dǎo)致脫發(fā)）、消化道黏膜細(xì)胞（導(dǎo)致惡心嘔吐）、骨髓細(xì)胞（導(dǎo)致白細(xì)胞降低），毒副作用讓很多患者難以耐受；而普通靶向藥（如小分子 TKI）雖靶向性強(qiáng)，但易出現(xiàn)耐藥（如 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗 1-2 年后可能耐藥），且對(duì)部分靶點(diǎn)（如 TROP2）缺乏有效藥物。ADC 治療則針對(duì)性解決了這些痛點(diǎn)，核心優(yōu)勢(shì)可總結(jié)為三點(diǎn)：
一方面，抗體的靶向性讓藥物在腫瘤組織中富集（濃度是正常組織的 10-100 倍）；另一方面，“彈頭” 藥物的高活性可有效殺死癌細(xì)胞，即使是對(duì)傳統(tǒng)靶向藥耐藥的腫瘤也可能有效。例如，DS-8201a 在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌耐藥患者中，ORR 達(dá)到 60% 以上，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療的 20%-30%。
由于 “彈頭” 藥物僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，正常細(xì)胞幾乎不接觸高毒性藥物，因此 ADC 的全身毒副作用（如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)）顯著低于傳統(tǒng)化療。例如，戈沙妥珠單抗在三陰性乳腺癌治療中，3 級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率僅為 20%，遠(yuǎn)低于化療的 40%-50%；且?guī)缀醪粫?huì)導(dǎo)致脫發(fā)，極大提升了患者的生活質(zhì)量。
對(duì)于傳統(tǒng)治療手段有限的腫瘤（如三陰性乳腺癌、晚期胰腺癌、尿路上皮癌），或靶點(diǎn)表達(dá)較低的腫瘤（如 HER2 低表達(dá)乳腺癌），ADC 也能發(fā)揮作用。例如，HER2 低表達(dá)乳腺癌占所有乳腺癌的 40%-50%，此前無(wú)針對(duì)性靶向藥，而 DS-8201a 的臨床試驗(yàn)顯示，這類患者使用后中位 OS 可達(dá) 17.5 個(gè)月，相比化療延長(zhǎng)近 6 個(gè)月，填補(bǔ)了治療空白。
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ADC 治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：哪些患者適合？已有哪些藥物可用？
目前，全球已獲批的 ADC 藥物超過(guò) 20 種，國(guó)內(nèi)獲批的有 10 余種，主要覆蓋以下癌種和靶點(diǎn)，患者可根據(jù)自身情況匹配：
需要注意的是，ADC 治療并非 “萬(wàn)能藥”，患者需滿足兩個(gè)核心條件：
■ 腫瘤細(xì)胞表達(dá)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)：需通過(guò)病理檢測(cè)（如免疫組化、FISH、NGS）確認(rèn)腫瘤細(xì)胞表面存在 ADC 針對(duì)的抗原（如 HER2 陽(yáng)性、TROP2 陽(yáng)性），這是使用 ADC 的前提；
■ 身體狀況允許：雖然 ADC 毒性較低，但仍可能存在一定副作用（如間質(zhì)性肺病、肝損傷），患者需經(jīng)醫(yī)生評(píng)估肝腎功能、心肺功能等，確保能耐受治療。
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ADC 治療面臨的挑戰(zhàn)：療效之外，還有哪些問(wèn)題待解決？
盡管 ADC 治療已取得顯著進(jìn)展，但在臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)，限制了其進(jìn)一步普及：
與其他靶向藥類似，ADC 也可能出現(xiàn)耐藥，主要原因包括：
①腫瘤細(xì)胞下調(diào)靶點(diǎn)表達(dá)（如 HER2 蛋白減少，抗體無(wú)法結(jié)合）；
②腫瘤細(xì)胞激活耐藥通路（如通過(guò)泵蛋白將 “彈頭” 藥物排出細(xì)胞外）；
③“彈頭” 藥物代謝加快（導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不足）。
目前針對(duì)耐藥的解決方案仍在探索中，例如聯(lián)合免疫治療（如 PD-1 抑制劑）增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，或開(kāi)發(fā)針對(duì)新靶點(diǎn)的 ADC 藥物。
雖然 ADC 全身毒性低，但部分藥物可能引發(fā)特定副作用，例如：
①DS-8201a 可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺病（發(fā)生率約 10%，嚴(yán)重時(shí)可致命）；
②維布妥昔單抗可能引發(fā)周圍神經(jīng)病變（發(fā)生率約 30%，表現(xiàn)為手腳麻木）；
③多數(shù) ADC 可能導(dǎo)致血小板減少（因骨髓造血功能受輕微影響）。
這些副作用需要在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整劑量或停藥。
由于 ADC 的研發(fā)成本高（涉及抗體、連接子、“彈頭” 的多環(huán)節(jié)優(yōu)化），目前部分藥物價(jià)格較高，例如 DS-8201a 每月治療費(fèi)用約2-3萬(wàn)元，雖已納入部分地區(qū)醫(yī)保，但仍有患者因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法使用。未來(lái)隨著國(guó)產(chǎn) ADC 藥物的研發(fā)（如國(guó)產(chǎn) Claudin 18.2 ADC）和醫(yī)保覆蓋范圍擴(kuò)大，價(jià)格問(wèn)題有望逐步緩解。
目前 ADC 的靶點(diǎn)主要集中在 HER2、TROP2、CD20 等少數(shù)抗原，而對(duì)于一些 “無(wú)明確靶點(diǎn)” 的腫瘤（如部分胰腺癌、肝癌），仍缺乏對(duì)應(yīng)的 ADC 藥物。未來(lái)需要通過(guò)基因測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)更多腫瘤特異性靶點(diǎn)，擴(kuò)大 ADC 的適用范圍。
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ADC 治療的未來(lái)方向：技術(shù)創(chuàng)新將帶來(lái)哪些突破？
從當(dāng)前研發(fā)趨勢(shì)來(lái)看，ADC 治療正朝著 “更精準(zhǔn)、更安全、更廣泛” 的方向發(fā)展，未來(lái)可能出現(xiàn)以下突破：
傳統(tǒng) ADC 僅針對(duì)單一靶點(diǎn)，而雙靶點(diǎn) ADC（同時(shí)結(jié)合兩個(gè)腫瘤抗原，如 HER2+TROP2）可進(jìn)一步提升對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別精度，減少正常細(xì)胞的誤結(jié)合，同時(shí)降低因單一靶點(diǎn)下調(diào)導(dǎo)致的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。目前已有雙靶點(diǎn) ADC 進(jìn)入臨床試驗(yàn)（如 HER2+CD46 ADC），初步數(shù)據(jù)顯示療效優(yōu)于單靶點(diǎn) ADC。
未來(lái)的連接子將更加 “智能”—— 不僅能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)裂解，還能根據(jù)腫瘤微環(huán)境的特定信號(hào)（如高濃度的乳酸、特定酶）觸發(fā)藥物釋放，進(jìn)一步提升藥物在腫瘤組織的濃度，降低全身毒性。例如，針對(duì)腫瘤酸性環(huán)境（pH 值低）的“pH 敏感型連接子”，已在臨床前研究中顯示出良好的安全性。
目前“彈頭”藥物多為傳統(tǒng)化療藥的衍生物，未來(lái)可能引入新型殺傷機(jī)制的藥物，如 “免疫刺激性彈頭”（釋放后可激活患者自身免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)）、“基因毒性彈頭”（直接破壞腫瘤細(xì)胞 DNA，且不易耐藥）。例如，部分研發(fā)中的 ADC 采用 “雙彈頭” 設(shè)計(jì)（同時(shí)攜帶細(xì)胞毒性藥物和免疫刺激劑），可實(shí)現(xiàn) “殺傷 + 免疫激活” 的雙重作用。
ADC 與免疫治療（如 PD-1/PD-L1 抑制劑）的聯(lián)合是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)：ADC 殺死癌細(xì)胞后，會(huì)釋放腫瘤抗原，激活免疫系統(tǒng)，而免疫治療可進(jìn)一步增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的攻擊，形成 “1+1>2” 的協(xié)同效應(yīng)。例如，DS-8201a 聯(lián)合 PD-1 抑制劑在 HER2 陽(yáng)性肺癌中的臨床試驗(yàn)顯示，ORR 達(dá)到 70% 以上，遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用 ADC 的 50%。此外，ADC 與放療、小分子靶向藥的聯(lián)合也在探索中，有望進(jìn)一步提升療效。
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總結(jié)：如何理性看待 ADC 治療？
ADC 治療無(wú)疑是腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的重大突破，它以 “精準(zhǔn)殺傷、低毒高效” 的優(yōu)勢(shì)，為眾多難治性腫瘤患者帶來(lái)了新希望，尤其是在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌、三陰性乳腺癌、晚期胃癌等領(lǐng)域，已改變了臨床治療格局。但我們也需理性認(rèn)識(shí)到，ADC 并非 “抗癌神藥”——它仍存在耐藥、特定副作用、價(jià)格較高等問(wèn)題，且并非所有患者都適合（需靶點(diǎn)陽(yáng)性）。
對(duì)于患者而言，看待 ADC 治療的核心邏輯是：先檢測(cè)靶點(diǎn)，再評(píng)估身體狀況，最后結(jié)合經(jīng)濟(jì)條件選擇——若腫瘤表達(dá)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)（如 HER2、TROP2），且身體能耐受治療，ADC 可作為優(yōu)先考慮的方案之一；若靶點(diǎn)陰性或存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，則需選擇其他治療手段（如化療、免疫治療、小分子靶向藥）。
從行業(yè)視角來(lái)看，隨著靶點(diǎn)探索的深入、技術(shù)的持續(xù)升級(jí)（如雙靶點(diǎn) ADC、智能連接子）以及國(guó)產(chǎn)藥物的崛起，ADC 治療未來(lái)將更廣泛地應(yīng)用于臨床，有望成為更多腫瘤的 “標(biāo)準(zhǔn)治療”。相信在不久的將來(lái)，ADC 將與免疫治療、基因治療等技術(shù)協(xié)同，為腫瘤患者帶來(lái)更長(zhǎng)期的生存獲益和更高的生活質(zhì)量。
END
供稿 | 腫瘤科一病區(qū) 董利
編輯 | 井 靜
初審 | 張 暉
復(fù)審 | 李偉琳
終審 | 崔建國(guó)
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